多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆浆细胞异常增殖的恶性疾病，是第二常见的血液系统恶性肿瘤，多发于老年人群。MM病灶通常发生于骨髓，可引起骨痛、乏力、贫血等全身症状，部分患者在确诊为MM后的治疗过程中出现临近或远离骨髓原发灶的软组织浆细胞瘤，此情况视为伴髓外病变（EMD）的MM1，即是一种由骨髓外克隆性浆细胞浸润所致的MM2。MM伴EMD患者预后不良，常规治疗方案效果欠佳，亟需全新机制的药物以提高缓解深度，改善生存质量。
核输出蛋白1（XPO1）的高表达在MM疾病进展中起到重要作用，且与患者预后不良相关。塞利尼索（商品名：希维奥®）是全球首个获批上市的口服选择性核输出蛋白抑制剂（SINE），已在多项临床研究中表现出良好的抗肿瘤活性及安全性，于2021年12月被中国国家药品监督管理局（NMPA）批准，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发/难治性（R/R）MM，为MM患者带来了新选择。值此之际，医脉通特邀陆军军医大学第二附属医院（新桥医院）高力教授分享塞利尼索治疗MM的病例体会，张曦教授对该病例进行点评！
R/RMM合并髓外浆细胞瘤一例
患者，女，49岁，2019年6月因“无明显诱因双侧腰背部持续性疼痛”就诊。
患者基线特征：
胸腹部CT：双侧锁骨、肩胛骨、胸骨、胸椎、腰椎多发骨质破坏，以胸11椎体为重，累积椎管。
血常规：×109/L，HGB106g/L，PLT147×109/L。生化：肌酐119umol/L，Ccr80ml/min，/L。
尿常规：蛋白+，尿微量白蛋白+。β2微球蛋白：2.74mg/L。
骨髓形态及病理：浆细胞比例增高占12.5%，伴形态异常，可见原始及幼稚浆细胞；浆细胞异常增生，呈弥漫性分布，其胞体大，浆多，核偏位，考虑MM。
骨髓流式：TPC占%，查见APC（占%），表型：CD45dim/-、CD38bri+、CD138+、CD19-、CD56+、CD27-、CD117-、CD81+、cK-、cL+，考虑浆细胞骨髓瘤（PCM）。
免疫学检查：免疫球蛋白：IgA、IgG、IgM、轻链κ均降低；游离轻链λ：3288.5mg/L，轻链κ：7.32mg/L，κ/λ：0.002；血、尿免疫固定电泳：见M蛋白带，与抗λ型形成特异性反应沉淀带。
临床诊断：多发性骨髓瘤（λ轻链型，DS分期为Ⅲ期，ISS分期为Ⅲ期）
一线治疗
2019年7月1日硼替佐米联合环磷酰胺和地塞米松（VCd）方案治疗4个疗程；
疗效评估为部分缓解（PR），患者拒绝自体造血干细胞移植（ASCT）治疗；
2019年10月17日继续VCd方案治疗第5-8个疗程；
2020年3月更换为硼替佐米联合来那度胺和地塞米松（VRd）方案，共1个疗程；
2020年4月15日来那度胺联合地塞米松（Rd）方案维持治疗；
2021年6月M蛋白较前上升，提示疾病复发。
二线治疗
2021年7月伊沙佐米联合来那度胺和地塞米松（IRd）方案；
2021年9月患者疾病进展伴髓外侵犯：左侧下颌部包块（26x15x25mm）、头颅右额部包块（26x22mm）伴肿痛；下颌部包块超声引导下穿刺活检示浆细胞肿瘤，骨髓浆细胞增多占87%，成熟浆细胞为主；MR类PET成像：颅骨、脊柱骨、肋骨、肱骨、锁骨及骨盆、股骨多发骨质破坏，弥散受限。血常规：×109/L，HGB53g/L，PLT39×109/L。
既往方案疗效总结
患者既往经历两线治疗，通过一线常规化疗方案治疗获得缓解后进入来那度胺维持阶段，约1年后疾病复发，二线治疗效果不佳且出现EMD。
三线治疗
结合患者病史及既往用药情况，给予塞利尼索80mgQW、硼替佐米1.86mg（d1,4,8,11）和地塞米松10mg（d1-4、d8-11）（XVd）联合苯达莫司汀125mg（d1-2）方案。而后给予XVd方案，疗效评估示患者头部包块缩小明显，出院回家后患者继续接受塞利尼索2个疗程治疗。
第一疗程后疗效评估：PR
右侧下颌部包块未见、头颅额部包块不明显；
骨髓细胞学：浆细胞较前次减少，占11%，以成熟浆细胞为主；
MR类PET成像：额部、下颌部肿块较前明显吸收（约90%），脊柱骨、肋骨、肱骨、锁骨及骨盆、股骨多发骨质破坏，弥散受限，较前变化不大。
第二疗程后疗效评估：PR
右侧下颌部包块、头颅包块不能扪及；
骨髓细胞学：骨髓增生活跃，偶见浆细胞；
MRI：颅骨肿块未见，原有骨质破坏仍存在。
其他指标变化：受累轻链λ水平下降约88%（见下图）
总结
该患者为R/RMM伴EMD，二线IRd方案治疗未得到缓解，经含塞利尼索的联合方案给药2次后，髓外包块明显缩小，1个疗程后达到PR（第2个疗程依旧维持PR）。此外，治疗过程中患者的耐受性良好，治疗前血小板40×109/L，治疗期间最低降至31×109/L，经对症治疗后于第二疗程前恢复正常。胃肠道反应方面采用奥氮平、NK-1受体拮抗剂（福沙匹坦）和5-HT3受体拮抗剂（雷莫司琼、托烷司琼）的三联预防，患者服药后前2天有轻微恶心呕吐，另伴轻微乏力，后自行恢复。
高力教授用药体会
该患者经过VCd方案一线治疗后，获得部分缓解，但未行ASCT。患者一线治疗复发后，在二线化疗方案治疗中均未得到有效缓解，且疾病进展伴有髓外侵犯。既往研究显示泊马度胺联合地塞米松治疗合并浆细胞瘤的骨髓瘤患者，21例患者的总体血清学缓解率23.8%，但所有髓外浆细胞瘤对治疗均无反应，仅2例骨旁病灶有应答3；CD38单抗单药治疗髓外浆细胞瘤患者的总体缓解率（ORR）仅16.7%4；在塞利尼索联合地塞米松的STORM研究中，27例基线伴髓外浆细胞瘤的患者中16例进行了髓外病灶评估，其中5例髓外浆细胞瘤消退，2例髓外浆细胞瘤缩小，2例患者髓外浆细胞瘤肿瘤代谢降低5。基于前期临床数据、患者既往治疗情况及细胞毒药物在EMD治疗中的地位，最终选择在三线治疗时，采用塞利尼索联合苯达莫斯汀、硼替佐米和地塞米松方案（XBVd），疗效评估显示获得PR，影像学结果显示头颅右额部包块较前明显缩小，且耐受性良好。
即使在新药时代，对于多线复发伴髓外浆细胞瘤的MM患者，泊马度胺、卡非佐米、CD38单抗等新型药物的疗效仍不够理想，细胞毒药物仍是基石。塞利尼索作为全球首个全新机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂，特异性的阻抑XPO1，通过多种通路介导发挥抗肿瘤作用，与现有治疗药物无交叉耐药，且作为口服药物，使用便捷，患者依从性更高，为临床难治的MM患者，如多线复发、合并髓外病变的患者提供了新的选择。
张曦教授点评
随着新药的涌现及临床诊疗技术的提升，MM患者的生存及预后得到了显著的改善。但是，由于耐药的出现，MM的治疗常表现为缓解-复发-缓解-复发的模式，随着治疗线数的增加，髓外浆细胞瘤的发生率也逐渐增高，且缺乏有效的治疗手段，预后极差。塞利尼索作为全新机制的口服选择性核输出蛋白抑制剂，通过抑制XPO1，促进多种MM相关抑癌蛋白（TSPs）留在核内并再激活，同时降低胞浆内致癌蛋白的翻译水平、激活糖皮质激素受体（GR）通路，恢复激素敏感性，在多种血液肿瘤和实体瘤中展现出良好前景。
基于塞利尼索独特的作用机制及优秀的临床研究数据，以其为骨架的治疗方案已先后被纳入NCCN指南6、ESMO指南7、IMWG指南8、中国CSCO指南9和2022年中国多发性骨髓瘤诊治指南10等权威指南。
该患者为复发难治且伴髓外浆细胞瘤，采用XVd联合苯达莫斯汀的方案获得了良好的疗效和安全性，这是首个全新作用机制的选择性核输出蛋白抑制剂联合常规化疗药物的一次创新且成功的临床实践！此外，塞利尼索的联合方案在我院其他几例髓外患者治疗中也取得不错的效果，但仍需要扩大样本量进行验证。本中心正在积极开展XVd联合苯达莫司汀方案治疗髓外MM患者的真实世界研究，非常期待未来的研究结果！
专家简介
高力教授
副主任医师，副教授，硕士生导师
中华医学会血液学分会第十一届委员会青年委员
中国抗癌协会血液肿瘤委员会青年委员会委员
重庆市劳动能力鉴定医疗卫生专家
主要从事淋巴瘤和骨髓瘤等恶性血液病和造血干细胞移植的诊治及研究
发表论文20余篇，其中SCI论文7篇，参编专著2部，主持国家自然科学基金2项，省部级课题7项；作为完成人获得中华医学科技奖一等奖1项，重庆市科技进步奖一等奖2项、二等奖1项;获得中国医院质量成果发表赛示范级成果1项，中国质量协会质量技术奖创新优秀项目1项
张曦教授
主任医师、教授，博士（后）导师；长江学者特聘教授
中国血液病专科联盟副理事长
中华医学会血液学分会常务委员、造血干细胞应用学组副组长
中国医师协会血液科医师分会常务委员
中国抗癌协会血液肿瘤专委会副主任委员
中国病理生理学会实验血液学专委会常务委员
第五、六届重庆市医学会血液病专委会主任委员
主持国家、省部级课题39项；SCI论文85篇，最高；主编/副主编5部；第一完成人获国家科技进步二等奖1项，中华医学科技一等奖和重庆市科技进步一等奖、二等奖各1项；执笔行业指南4项，参编28项；获国家发明专利32项
获中国肿瘤青年科学家奖、陆军优秀科技人员标兵、重庆市首席专家工作室和重庆市创新群体领衔专家、重庆市首席医学专家、重庆市科技创新领军人才、天府学者特聘专家、全军拔尖人才、首批陆军科技英才；JHO，Leukemia、ScienceBulletin等编委和审稿专家
注：希维奥®为塞利尼索商品名。2021年12月，中国国家药品监督管理局（NMPA）批准了德琪医药的塞利尼索新药上市申请，通过与地塞米松联用，治疗既往接受过治疗且对至少一种蛋白酶体抑制剂，一种免疫调节剂以及一种抗CD38单抗难治的复发或难治性多发性骨髓瘤（R/RMM）。
以上观点系专家临床诊断经验，文章中所涉及的案例为教学案例且已进行匿名化处理。
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参考文献：
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[10]中国医师协会血液科医师分会等.中国多发性骨髓瘤诊治指南（2022年修订）[J].中华内科杂志,2022
编辑：Irena
排版：Uni
执行：游士
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